注射藥物中不溶性微粒來源以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估（下）

藥物配伍禁忌

不溶性微粒產(chǎn)生的另一個(gè)常見原因則是藥物不相容。藥物不相容性是指藥物之間和/或與載液在通過同一靜脈通道靜脈注射期間發(fā)生的化學(xué)和物理反應(yīng)。藥物物理化學(xué)不相容性可導(dǎo)致沉淀物形成，導(dǎo)致輸液顆粒污染。這種藥物不相容性可能會(huì)損害靜脈注射治療期間給藥藥物的有效性和安全性，特別是在ICU中，多個(gè)藥物可能同時(shí)通過同一導(dǎo)管輸注，從而增加藥物不相容的風(fēng)險(xiǎn)。很多研究闡述了藥物不相容的機(jī)制，主要區(qū)分為物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)，物理不相容性包括可見（沉淀、渾濁或顏色變化）和不可見（pH變化、不可見顆粒、藥物濃度降低）反應(yīng)。制藥生產(chǎn)中應(yīng)特別注意不可見的不相容性反應(yīng)，這可能會(huì)導(dǎo)致患者服用的藥物量顯著減少。化學(xué)藥物不相容性通常是不可見反應(yīng)，主要包括氧化還原、絡(luò)合或外消旋反應(yīng)。這種藥物不相容性可能會(huì)降低給藥的有效性，或產(chǎn)生毒性。一般而言，不同pH值（高沉淀風(fēng)險(xiǎn)）的藥物不應(yīng)通過靜脈接入裝置的同一端口進(jìn)行給藥。國(guó)外有研究在成人ICU中檢測(cè)到14.4%的護(hù)理錯(cuò)誤與藥物不兼容有關(guān)，在兒科ICU中檢測(cè)出3.4%的護(hù)理錯(cuò)誤。

不溶性微粒的風(fēng)險(xiǎn)

通過靜脈輸注給患者的微粒可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，并增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致罕見的肺動(dòng)脈栓塞。不同年齡段的患者產(chǎn)生堵塞的風(fēng)險(xiǎn)不同。以產(chǎn)后恢復(fù)為例，成人和兒童之間的風(fēng)險(xiǎn)差異存在不同的分布特征。盡管新生兒的肺毛細(xì)血管直徑與成人相同，但嬰兒的血管數(shù)量和直徑較小。這種生理狀況可能導(dǎo)致向兒科患者進(jìn)行靜脈注射時(shí)，顆粒物產(chǎn)生的影響會(huì)更劇烈。同時(shí)由于新生兒體液含量非常低，可能導(dǎo)致注射藥物的不wan全溶解，并增加藥物不相容的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)顆粒物的給藥途徑，可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，靜脈注射途徑是顆粒進(jìn)入血液的主要方式。在注射過程中，由于通過的靜脈尺寸越來越大，顆粒通過靜脈系統(tǒng)擴(kuò)散到肺部。大多數(shù)顆粒的平均尺寸在5至50µm范圍內(nèi)，導(dǎo)致直徑為5至10µm的顆粒在肺毛細(xì)血管中大量滯留。所有小于肺毛細(xì)血管直徑的顆粒都穿過肺部，并擴(kuò)散到不同的器官，包括肝臟和脾臟，并被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。心血管系統(tǒng)通常被認(rèn)為是受微粒污染影響的主要系統(tǒng)之一，并且與高發(fā)病率和高死亡率相關(guān)。事實(shí)上，血液循環(huán)與呼吸途徑有關(guān)，吸入的細(xì)顆粒（<100nm）從肺部遷移到血液中，并通過血液循環(huán)分布到所有器官中，許多研究調(diào)查了這些吸入顆粒物對(duì)身體的影響。有學(xué)者通過氣管內(nèi)滴注將大鼠暴露于50µg細(xì)銀顆粒環(huán)境中數(shù)小時(shí)。結(jié)果顯示肺部、血液循環(huán)和許多器官（肝臟、脾臟、心臟和大腦）中存在著不同濃度的顆粒物。當(dāng)顆粒被吸入后，顆粒物會(huì)在不同的器官中積聚，特別是在肝臟中。在對(duì)健康小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)超細(xì)碳顆粒研究中，當(dāng)小鼠吸入后碳顆粒發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，超細(xì)碳顆粒會(huì)通過肺外器官的微循環(huán)，導(dǎo)致血小板在肝臟微血管中聚集，這種積聚與血栓前并發(fā)癥有關(guān)。硬膜外和脊椎麻醉期間使用的其他給藥途徑，或眼內(nèi)給藥途徑也可能構(gòu)成顆粒物污染的潛在來源，因?yàn)轭w粒物直接被輸送到身體的特定區(qū)域。然而，通過鞘內(nèi)、硬膜外和眼內(nèi)途徑的全身反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低，因?yàn)槲⒘倪@些注射部位遷移的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。盡管如此，通過這些途徑注射微粒的風(fēng)險(xiǎn)仍應(yīng)在藥物開發(fā)過程中加以檢測(cè)和預(yù)防。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，醫(yī)院特別是在ICU中，每天都有數(shù)百萬顆粒物被注入患者體內(nèi)，這可能會(huì)加重易感患者的病情。大多數(shù)顆粒的尺寸范圍為1至>100µm（甚至高達(dá)500µm），大多數(shù)顆粒約為2µm。不溶性微粒也可能來自輸注藥物過程中使用的醫(yī)療器械的微粒污染。然而，一些研究表明，輸液器和藥物制劑中的微粒污染與腸外溶液中的微粒數(shù)量相比相對(duì)較低，有研究人員通過將輸液裝置連接到動(dòng)態(tài)分析儀系統(tǒng)，直接分析了兒童靜脈注射治療期間的總體顆粒物污染暴露情況，該系統(tǒng)顯示患者每天可能會(huì)被注射數(shù)百萬顆粒物。

如前所述，顆粒污染的來源和顆粒的性質(zhì)是多種多樣的。污染物的主要來源包括玻璃，玻璃可以是內(nèi)在的，也可以是外在的。玻璃顆粒引起的臨床后果多種多樣，包括外周（靜脈炎）和全身（肺部肉芽腫，SIRS）影響。盡管事實(shí)上，玻璃容器在耐化學(xué)性和耐熱性、高軟化點(diǎn)和大尺寸顆粒形成傾向方面具有優(yōu)異的性能，但研究表明，在輸液中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)玻璃顆粒，并在幾年后導(dǎo)致臨床損傷。其他二次來源是硅酮顆粒，其可能從用于填充容器的硅酮管脫落，或者可能直接從輸液器遷移到輸液溶液中。靜脈輸液過程中塑料顆粒的遷移與嬰兒肺動(dòng)脈高壓有關(guān)。其他顆粒污染物，如金屬顆粒，可以在靜脈輸液過程中發(fā)現(xiàn)，例如，在wan全胃腸外營(yíng)養(yǎng)期間，早產(chǎn)兒體內(nèi)檢測(cè)到的鋁顆粒導(dǎo)致死亡。事實(shí)上，許多常用的靜脈注射溶液，尤其是腸外營(yíng)養(yǎng)溶液，可能被微量鋁污染，導(dǎo)致嬰兒發(fā)生鋁中毒的風(fēng)險(xiǎn)很高。痕量的鉛和鉻是其他形式的金屬污染。

同時(shí)，顆粒的電荷可能也會(huì)影響患者的身體狀況，目前很難醫(yī)學(xué)界很難在粒子的電荷和臨床影響之間摸索出出明確的聯(lián)系，因?yàn)槠駷橹股形磳?duì)患者進(jìn)行任何相關(guān)研究。只有小部分人員研究了顆粒的電性質(zhì)與其血液清除率和動(dòng)物器官分布之間的關(guān)系。將聚苯乙烯膠乳注射到大鼠體內(nèi)。這些顆粒的表面電荷通過大分子的吸附而改變，以獲得帶負(fù)電（如阿拉伯膠）和帶正電（如明膠）的顆粒。研究表明，注射后15分鐘，99%的注射顆粒從血液中清除并被肺部大量吸收，尤其是陽性膠體。從而導(dǎo)致肝臟攝取減少，隨后在脾臟中積聚。肝臟主要吸收帶負(fù)電的膠體。這項(xiàng)研究表明，顆粒的表面電荷在與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的相互作用方面起著主要作用。

顆粒的大小形狀

顆粒大小和形狀是需要考慮的兩個(gè)因素，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)影響顆粒在人體中的位置，以及由此產(chǎn)生的后果。大部分研究將球形粒子用作研究模型，但這些顆粒不能充分反映輸注過程中顆粒污染的真實(shí)情況，事實(shí)上，大多數(shù)顆粒是纖維狀的。有研究人員將平均直徑在3至12µm之間的放射性標(biāo)記球形顆粒注射到狗體內(nèi)。結(jié)果表明，顆粒的分布取決于顆粒的大小，較大的顆粒從血流中快速清除（即12µm左右的球體），但保留在肺部，而較小的顆粒保留在肝臟和脾臟。另一項(xiàng)研究通過向動(dòng)物體內(nèi)注射球形顆粒，研究了顆粒大小、形狀和性質(zhì)對(duì)血液清除和器官定位的影響。科研人員使用了兩種顆粒：小（1.27µm直徑）和大（15.80µm）聚苯乙烯微球和纖維素顆粒（5至30µm）。通過兔耳靜脈注射總共106個(gè)放射性標(biāo)記顆粒。通過γ閃爍照相技術(shù)用于研究動(dòng)態(tài)和靜態(tài)模式下的顆粒分布。研究表明，小的微球在肺部循環(huán)，但被肝臟吸收，而大的顆粒則被截留在肺部。而纖維顆粒則被截留在肺部，但也被截留在其他器官中。肺血管被較大的纖維阻塞，導(dǎo)致幾只兔子死亡。總之，用動(dòng)物模型進(jìn)行的臨床數(shù)據(jù)表明，所有顆粒特征（大小、形狀）都很重要，尤其是在評(píng)估靜脈注射期間可能施用的總體顆粒物時(shí)。一些臨床研究表明，由于肺部存在沉淀物，藥物微粒也可能導(dǎo)致新生兒死亡。

總結(jié)

靜脈輸液是臨床病房中的廣泛治療方式，當(dāng)必須通過有限數(shù)量的靜脈通道同時(shí)給藥時(shí)，患者面臨微粒污染和藥物不相容的風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防污染和藥物不相容性對(duì)于向多藥患者安全注射藥物至關(guān)重要。這不僅需要臨床藥師的特別注意，也需要制藥企業(yè)以及醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過程中對(duì)不溶性微粒的嚴(yán)格把控！

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